春秋战国时期，楚州先后属吴、越、楚等诸侯国。秦统一后建淮阴县，楚州部分地区属淮阴县。楚汉之际，属项羽西楚。汉高祖五年(前202年)，封韩信为楚王，楚州属楚王国。同年，贬韩信为淮阴侯，封刘缠为射阳侯，楚州分属二侯国。十一年，淮阴侯国降为县。西汉惠帝三年(前192年)，射阳侯国为县。元狩六年(前117年)，置临淮郡，淮阴、射阳县属临淮郡。王莽称制，改射阳为临淮亭，淮阴为嘉信。东汉建武十五年(公元39年)，封皇子刘荆为山阳公(治白马湖北)，山阳之名始见。东汉末年，广陵郡移治射阳。东晋义熙七年(411年)，广陵、临淮2郡改为临淮、广陵、山阳等5郡，山阳郡治所在山阳县。时射阳与山阳并存，分属临淮、山阳2郡。萧齐时，阳平郡寄治山阳。南齐永明七年(489年)，割山阳官渎(邗沟)以西300户置寿张县，割直渎(盱眙禹王河)、破釜塘以东淮阴镇下流杂100户置淮安县，淮安县之名始见。两县属原先寄治山阳的东平郡。隋开皇三年(583年)，置楚州，治淮阴。十二年，移楚州治山阳县，州旋废。隋大业(605～618年)初，去淮阴县入山阳县，不久复置。唐武德四年(621年)，置东楚州，治山阳县。八年，裁西楚州，东楚州改称楚州，仍治山阳县。南宋建炎三年(1129年)，置楚、泗、承州。涟水军镇抚使、淮东安抚制置使、京东河北镇抚大使等均驻节楚州山阳城。绍定元年(1228年)，李全火烧楚州城，遂废楚州，升山阳县为淮安军，隶宝应州。元至元十三年(1276年)，设淮东安抚司于山阳。次年，改为淮东总管府，时县境设有山阳、淮安、淮阴、新城4县。二十年，改总管府为淮安府路，并淮安、新城、淮阴3县入山阳县。至正二十六年(1366年)，朱元璋置淮安府，治山阳。清雍正九年(1731年)，析淮安府山阳、盐城2县地置阜宁县。民国元年(1921年)，淮安府裁撤。3年，山阳县改称淮安县。抗日战争时期，楚州分属两个县级抗日民主政权。运西地区属民国29年8月成立的淮宝县抗日民主政府，运东地区属民国29年10月成立的淮安县抗日民主政府。民国35年2月，淮城市由淮安县划出，为苏皖等五行政区直辖市；9月，淮城市又并入淮安县。民国37年12月，淮城等二次解放，与清江市合组成立两淮市。次年3月，裁两淮市，淮城区仍属淮安县。1950年3月，淮宝县裁撤，其部分辖地归淮安。时淮安属盐城专区。1954年8月，淮安县由盐城专区划入淮阴专区。1983年3月，成立省辖淮阴市，淮安县属淮阴市。1988年2月，撤销淮安县，建立淮安市(为县级市)。2001年2月，淮阴市更名为淮安市，淮安撤市建区，更名为楚州区。

楚州素来扼南下北上、东出西进水陆交通之要冲，自古乃兵家重地、商贸重埠，其交通枢纽地位和区位优势日益凸显。楚州地处长三角经济区，路网发达交通便捷，本区东南距长三角地区的龙头城市上海市400公里，北距亚欧大陆桥东桥头堡连云港130公里，西南距江苏省会南京市168公里，南距扬州市150公里，东距盐城市100公里。 　　公路铁路四通八达：沿海大通道江苏新沂至浙江长兴的新长铁路、淮扬镇铁路（即将开建）、连盐淮铁路（即将开建）、京沪高速公路、宁连高速公路、黑龙江省同江市至海南省三亚市的同三高速公路，宿淮盐高速公路、盐徐高速公路、淮江公路等国家重点交通干线均穿境而过； 　　航空运输便捷：楚州到上海浦东国际机场、北京首都国际机场、南京禄口国际机场和建设中的淮安涟水机场行车分别仅需3.5小时、8小时、2小时和15分钟； 　　水运条件优越：楚州位于江淮平原东部,邻江近海，全区地势平坦，由西向东南坡降，境内水网密布，大小沟渠纵横交错，全区现有运河道13条，大沟226条，京杭大运河、里运河、废黄河（淮河故道）、苏北灌溉总渠和淮河入海水道在境内总长147公里

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